Covid-19, hépatite C : découverte clé vers des traitements médicamenteux efficaces

Le processus d’activation du bemnifosbuvir1 , médicament initialement mis au point pour traiter l’hépatite C, vient d’être décrypté. L’équipe de recherche à l’origine de ce résultat, menée par des scientifiques du CNRS2 , lève ainsi de nouveaux verrous pour démultiplier l’efficacité de ce type de médicament face à d’autres virus à ARN, notamment ceux responsables de la Covid-19, de la grippe ou encore de la dengue.

En effet, une fois ingéré sous forme de pilule, le bemnifosbuvir, comme tous les antiviraux de la même famille3 , nécessite de subir une série de modifications dans les cellules infectées avant d’obtenir la forme qui lui permettra d’inhiber la multiplication du virus4 . Les scientifiques ont ainsi découvert que cette série de modifications est dépendante de cinq enzymes différentes. Grâce à des techniques de cristallographie, ils sont parvenus à décrire à l’échelle atomique la structure tridimensionnelle de ces enzymes et leurs zones d’interaction avec le médicament. Ils ont également identifié le motif chimique du bemnifosbuvir responsable de son efficacité renforcée dans les cellules du foie. Cette découverte ouvre ainsi la voie à une amélioration possible de l’efficacité du médicament dans d’autres organes touchés par l’infection, le poumon dans le cas de la Covid-19 par exemple.

Ce résultat, à paraitre dans PLOS Biology le 27 août, devrait ainsi aboutir à une meilleure maitrise de la chaine d’activation du médicament et à la mise au point de déclinaisons plus efficaces contre les différents virus à ARN. Il permettra également de prédire précisément sur quelles familles de virus le médicament sera actif et avec quels antiviraux il sera complémentaire. Grâce à ces nouvelles connaissances les scientifiques pourront également restreindre les essais cliniques aux modèles animaux qui possèdent bien les enzymes nécessaires à l’activation de ce type de médicament.

• 1Le bemnifosbuvir est une molécule mise au point par la société américaine Atea Pharmaceuticals. Initialement conçue contre le virus VHC responsable de l’hépatite C, elle a été identifiée comme également active contre le Sars-CoV-2, virus à l'origine de la Covid-19. Ce médicament fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase II/III contre ces deux virus.
• 2Travaillant au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques (Aix-Marseille Université/CNRS).
• 3Le bemnifosbuvir est une molécule analogue de la guanosine, l’un des composés constitutifs de l’ARN nécessaire à la réplication du virus dans l’organisme infecté.
• 4En tant qu’analogue de la guanosine, le bemnifosbuvir activé est reconnu et intégré dans le matériel génétique du virus par sa propre machinerie de réplication. Présentant cependant un « défaut » vis-à-vis de la molécule naturelle, il bloque la réplication du virus. Le mécanisme d’action du bemnifosbuvir sur Sars-CoV-2 a été décrit précisément par la même équipe dans l’étude suivante : A dual mechanism of action of AT-527 against Sars-CoV-2 polymerase, Nature Communications, 2 février 2022.